onderzoekers van de Vall d’Hebron Instituut voor Oncologie (VHIO) hebben dat laten zien de activiteit van het MYC-oncogen verminderen in melanoma wijzigen van de genexpressieprofiel van tumorcellen, waardoor de tumor van agressief naar zijn gaat vergelijkbaar aan die van patiënten met tumoren met een goede prognose.

Hij huidmelanoom, de meest agressieve huidkanker is de vijfde meest gediagnosticeerde kanker in Europa en een van de meest voorkomende doodsoorzaken door kanker. Zijn incidentie en de trends van sterfte nemen toe. 2020, meer dan 105.000 mensen werden gediagnosticeerd en 16.000 stierven aan deze ziekte in landen van de Europese Unie. De belangrijkste reden voor het hoge sterftecijfer geassocieerd met melanoom is het zeer agressieve en metastatische aard.

Hoewel de ontwikkeling van nieuwe therapieën heeft de overleving van patiënten met melanoom verbeterd, een groot deel van hen heeft er geen baat bij vanwege aangeboren of verworven weerstanden, Hierdoor ontstaat er een dringende behoefte aan nieuwe behandelingen.

Onder normale omstandigheden is MYC een transcriptie factor die de activering van genen die verband houden met celdeling op een geordende manier reguleert. Deze activiteit is echter ontregeld in de de meeste menselijke kankers dus MYC drijft de gen transcriptie familie van de ongecontroleerde groei van tumorcellen en genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van metastasen en recidieven.

Om deze reden is MYC een zeer gewild doelwit bij de behandeling van kanker. Het Omomyc-molecuul, ontwikkeld bij VHIO via zijn ‘spin-off’ Peptomyc, is een therapeutisch mini-eiwit dat in staat is om verbieden het MYC-gen.

“Het gaat om de eerste mini-eiwit gericht op MYC dat met succes een fase I-onderzoek heeft doorstaan ​​waarvan de resultaten hebben aangetoond dat dit het geval is in staat om de functie van dit oncogen te remmen veilig en effectief”, legt Dr. Laura Soucek, ICREA-hoogleraar, mededirecteur van het Translationeel en Preklinisch Onderzoeksprogramma en hoofd van de VHIO Antitumor Therapies Modeling Group.

Ontregeling van MYC bij melanoom

Bij melanoom is MYC-ontregeling met a eiwit overexpressie wordt geassocieerd met een grotere agressiviteit van de tumor en meerdere manieren om weerstand te krijgen tegen behandelingen. Daarom lijkt MYC-remming in al deze contexten een belangrijk therapeutisch effect te beloven.

In deze studie, gepubliceerd in de wetenschappelijk tijdschrift ‘Genen&Ontwikkeling’, onderzoekers hebben aangetoond dat “het verminderen van de transcriptionele voetafdruk van MYC dankzij de transgene expressie van Omomyc resulteert in een significante vermindering van de tumorgroei en een duidelijke vernietiging van zijn metastatische capaciteit, ongeacht de mutatie die het melanoom vertoont”, legt dokter uit Mariano F. Zacarias-Fluck, onderzoeker van de VHIO Antitumor Therapies Modeling Group en eerste auteur van de studie.

“We hebben gezien dat ze, door MYC te remmen, stoppen transcriberen genen gerelateerd aan groei en de proliferatie cellen en het genexpressieprofiel van de tumor cellen verandert en gaat van agressief zijn naar vergelijkbaar worden met dat van patiënten van melanoma met een goede prognose, wat ons ertoe brengt het therapeutisch potentieel van deze aanpak voor de behandeling van melanoompatiënten te evalueren”, zegt Soucek.

Dat hebben de onderzoekers gedaan aanvankelijk ‘in vitro’ studie in 9 cellijnen melanoom met verschillende soorten mutaties. Omomyc-expressie in tumorcellen verlaagde de MYC-niveaus en verminderde de proliferatie van cellen in alle lijnen, ongeacht het tumormutatieprofiel, en veroorzaakte ook celdood.

De resultaten van de ‘in vitro’ modellen leidden de onderzoekers ertoe om het effect van Omomyc te bestuderen in twee muismodellen van twee zeer agressieve soorten melanoom. “Alles bij elkaar genomen, de resultaten van de studie in dierlijk model laten zien dat Omomyc de proliferatie van vermindert melanoom cellen en veroorzaakt de ‘in vivo’ tumorregressie, vermindert uw metastatisch vermogen en voorkomt herhaling na chirurgische verwijdering van de primaire tumor”, legt Zacarías-Fluck uit.

De resultaten van deze studie suggereren dus dat MYC-remming door Omomyc therapeutisch mini-eiwit zou een klinisch voordeel kunnen hebben melanoom patiënten, hoewel dit in toekomstige klinische onderzoeken zal moeten worden geëvalueerd.